Sein Vater starb als er 11 Jahre alt war; er begann eine Schriftsetzerausbildung bei einer Zeitung. Als sein Bruder Orion das Hannibal Journal kaufte, begann Mark Twain Artikel zu veröffentlichen, wobei er das Pseudonym W. Epaminondas Adrastus Perkins benutzte. Er begann zu reisen und Reiseberichte zu veröffentlichen; abends komplettierte das in der öffentlichen Bibliothek die versäumte Allgemeinbildung. Eigentlich wollte er Steuermann eines Mississippidampfers werden; er machte eine Ausbildung mit Lizenzabschluss, später den Meister. Als die Flussschifffahrt beim Ausbrechen des Sezessionskrieges fallierte, wurde er arbeitslos, verbrachte zwei Wochen im Militärdienst, zog dann mit Bruder Orion in den „Wilden Westen“. In Nevada arbeitete er zuerst als Goldgräber, dann als Reporter, verließ jedoch nach einem Streit die Stadt.
Ab 1863 benutzte er das Pseudonym Mark Twain. Das Wort Twain stammt übrigens aus der Seemannssprache und bedeutet „zwei Faden Wassertiefe“, die beim Schiffen nötig waren, um nicht grundzulaufen. Er reiste von Frisco, nach Nevada, Hawaii und wieder zurück nach Kalifornien. In Webbs semanaler Zeitschrift „The Californian“ erscheinen seine Geschichten; 1865 wurde er mit „Der berühmte Springfrosch von Calaveras“ berühmt und gelangte ins Fernsehen, begann für US Zeitschriften zu schreiben und sein erstes Reisebuch „Die Arglosen im Ausland“ zu veröffentlichen. Weitere Bücher folgten, u.a. „Die schreckliche deutsche Sprache“, wo er liebevoll Heidelberg und die Kurpfalz umschreibt.
1980 heiratete er die gelähmte Olivia Langdon, die später vier Kinder gebar. Hartford in Connecticut wurde 1871 der Hauptwohnsitz wo 1884 u.a. Huckleberry Finn entstand. Einige Monate lebte er in Berlin, wo später seine Töchter studierten, später auch in Wien. Mit weltweiten Lesungen verbesserte er seine finanzielle Situation. Nach Tod von Frau und Töchtern war er zunehmend sarkastischer und kritisierte Heuchelei, Senatoren, Macht- und Geldgier sowie Korruption. Als Unternehmer kaufte er den Buffalo Express und machte mit Beteiligungen am Webster Verlag riesige Gewinne.
 

Twains Haus in Connecticut trägt seine eigene, persönliche Handschrift: Aus roten Backsteinen im gotischen Stil erbaut, mit Türmen und Balkonen. Beim Eintreten erleben viele Besuche den „wow“-Effekt; jeder einzelne Raum trägt seine Details. Twain schrieb am liebsten im Billardzimmer, mit dem Tisch in der Ecke, den Blick an die Wand gerichtet. Er liebte Familie, Theater und Geschichtenerzählen zu Hause ebenso wie neue Investitionen. Für eine Schreibmaschine mit 18.000 Teilen, die niemals richtig funktionierte, gab er ein Vermögen aus. Er machte sich nichts aus einer Menge von Dingen: aus schicken Anzügen, Rassismus, Religion. Einmal soll er gesagt haben: „So ist die menschliche Rasse. Manchmal scheint es wirklich schade zu sein, dass Noah nicht die Arche verpasst hat“. Twain Ausstellungen sind u.a. im Morgan Museum NY zu sehen. Er übersetzte übrigens auch den Struwwelper in die englische Sprache. 2010 wurde seine Autobiografie veröffentlicht.